The invention relates to a novel class of [1,4]-benzodiazepine derivatives, processes for their preparation, intermediates usable in these processes, and pharmaceutical compositions containing the compounds. Other aspects of the invention are directed to the use of said [1,4]-benzodiazepine derivatives in therapy based on the capability of said compounds to interfere with the binding of the peptide hormone, vasopressin, to its receptors. In particular as vasopressin V2 receptor antagonists and therefore useful for treating involving increased vascular resistance, cardiac insufficiency, and water retention.
LINK
Understanding taste is key for optimizing the palatability of seaweeds and other non-animal-based foods rich in protein. The lingual papillae in the mouth hold taste buds with taste receptors for the five gustatory taste qualities. Each taste bud contains three distinct cell types, of which Type II cells carry various G protein-coupled receptors that can detect sweet, bitter, or umami tastants, while type III cells detect sour, and likely salty stimuli. Upon ligand binding, receptor-linked intracellular heterotrimeric G proteins initiate a cascade of downstream events which activate the afferent nerve fibers for taste perception in the brain. The taste of amino acids depends on the hydrophobicity, size, charge, isoelectric point, chirality of the alpha carbon, and the functional groups on their side chains. The principal umami ingredient monosodium l-glutamate, broadly known as MSG, loses umami taste upon acetylation, esterification, or methylation, but is able to form flat configurations that bind well to the umami taste receptor. Ribonucleotides such as guanosine monophosphate and inosine monophosphate strongly enhance umami taste when l-glutamate is present. Ribonucleotides bind to the outer section of the venus flytrap domain of the receptor dimer and stabilize the closed conformation. Concentrations of glutamate, aspartate, arginate, and other compounds in food products may enhance saltiness and overall flavor. Umami ingredients may help to reduce the consumption of salts and fats in the general population and increase food consumption in the elderly.
MULTIFILE
Formation of the pro-apoptotic death-inducing signaling complex (DISC) can be initiated in cancer cells via binding of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) to its two pro-apoptotic receptors, TRAIL receptor 1 (TRAIL-R1) and TRAIL-R2. Primary components of the DISC are trimerized TRAIL-R1/-R2, FADD, caspase 8 and caspase 10. The anti-apoptotic protein FLIP can also be recruited to the DISC to replace caspase 8 and form an inactive complex. Caspase 8/10 processing at the DISC triggers the caspase cascade, which eventually leads to apoptotic cell death. Besides TRAIL, TRAIL-R1- or TRAIL-R2-selective variants of TRAIL and agonistic antibodies have been designed. These ligands are of interest as anti-cancer agents since they selectively kill tumor cells. To increase tumor sensitivity to TRAIL death receptor-mediated apoptosis and to overcome drug resistance, TRAIL receptor ligands have already been combined with various therapies in preclinical models. In this review, we discuss factors influencing the initial steps of the TRAIL apoptosis signaling pathway, focusing on mechanisms modulating DISC assembly and caspase activation at the DISC. These insights will direct rational design of drug combinations with TRAIL receptor ligands to maximize DISC signaling. © 2009 Elsevier B.V. All rights reserved.
Nauwkeurige en snelle detectie van verontreinigingen in voedselproducten is een noodzakelijk maar vaak lastig en technisch ingewikkeld proces. Huidige gouden standaard methoden zijn vooral gebaseerd op nauwkeurige maar dure lab technieken die verontreinigingen kunnen detecteren in verschillende samples. Snellere en goedkopere beschikbare alternatieve technieken bestaan veelal uit dipstick methoden die onvoldoende nauwkeurig zijn en slechts één stof kunnen detecteren. De recente fipronil-affaire laat nogmaals zien dat, ondanks de enorme technologische vooruitgang in detectie technologie, er nog steeds een grote behoefte is aan goedkope, snelle en betrouwbare tests voor het routinematige screenen van voedselproducten. De zuivelindustrie is zeer geïnteresseerd in een snelle, handzame en kosten-effectieve methode om verontreinigingen zoals antibiotica en bacteriën in melk, wei en babyvoeding te detecteren, omdat de huidige standaard detectie methoden, die zij gebruiken, duur en zeer tijds- en arbeids-intensief zijn. Het duurt meestal uren tot dagen voordat een betrouwbaar resultaat is verkregen. Een snellere analyse van de melk bespaart enorme kosten die nu gemaakt worden met het vernietigen van grote hoeveelheden melk (waar sporen van antibiotica worden gevonden) als gevolg van de late beschikbare uitslag. Daarnaast resulteert een snellere analyse in een snellere vrijgave voor de distributie van melkproducten en draagt zo bij tot directe besparingen in operationele kosten. In samenwerking met een aantal MKB-bedrijven en andere relevante partners zal Saxion in dit project een draagbare demonstrator realiseren voor snelle, handzame en multiplexe detectie van antibiotica zoals tetracyclines in melk, gebaseerd op een multikanaals fotonische sensor prototype.. Verschillende bestaande innovatieve technologieën zoals lab-on-a-chip, microfluidica, inkjet-printing en geïntegreerde fotonische sensoren zullen in een demonstrator geïntegreerd worden om het gestelde doel te bereiken. De draagbare demonstrator is een eerste stap richting een handheld device dat in staat is om ter plaatse, zoals bij melkveehouderijen en melkfabrieken, antibiotica in melk snel en nauwkeurig te kunnen detecteren.
Met een artificiële tong kunnen smaakstoffen in vloeistoffen gedetecteerd worden. Deze benadering met een unieke tong-op-een-chip technologie noemen we receptomics. Hierbij worden smaakreceptoren van de mens in gemodificeerde menselijke cellen tot expressie gebracht. De technologie is veelbelovend en verkent reeds diverse toepassingen in de voedings- en gezondheidssector. Op dit moment kunnen bittere stoffen in koffie, bier, thee, groentes en paddestoelen en farmacologisch actieve stoffen en hormonen in plantextracten en bloedserum worden gemeten. Meer toepassingen komen in beeld als de tong-op-een-chip verder kan worden verbeterd. Achtergrondsignalen uit monsters en van gastheercellen op de chip beperken nu de functionaliteit. Deze aanvraag richt zich op uitbreiding van het potentieel van de tong-op-een-chip technologie voor diverse toepassingen door de activatie van receptoren directer te meten. We willen nieuwe sensoreiwitten ontwikkelen om achtergrondsignalen van gastheercellen te voorkomen en de meetmethode aan te passen, waardoor de achtergrondsignalen uit monsters niet meer gedetecteerd worden. Hiermee kan het repertoire aan receptoren op de tong-op-een-chip worden uitgebreid. Met de KIEM- subsidie kan het lectoraat Genome-based Health (GBH) van het Leiden Centre for Applied Biosciences (LCAB) een pilot starten om samen met Wageningen Plant Research (WPR) constructen voor nieuwe receptoren en sensoreiwitten te ontwikkelen en te testen. Naast het uitvoeren van dit project wordt de KIEM-subsidie aangewend om een consortium te vormen, waarmee een gezamenlijk projectvoorstel voor de verdere ontwikkeling van de tong-op-een-chip technologie kan worden opgesteld.
Het project richt zich op de identificatie en ontwikkeling van stoffen die beten van geleedpotigen (muggen, vliegen en teken) voorkomen en daarmee de verspreiding van zogenaamde vector-gebonden ziekten voorkomen. Wereldwijd sterven jaarlijks ruim een miljoen mensen aan vector-gebonden ziekten, met name in lage- en midden-inkomen landen. Daarnaast is er een enorme impact op kwaliteit van leven en economische voorspoed door morbiditeit van ziekten bij mens en landbouwhuisdieren. Muggenwerende stoffen (repellents) zijn effectief in bescherming tegen ziekmakende geleedpotigen. De meest gebruikte stof DEET heeft echter een zwakke activiteit waardoor het in hoge concentraties wordt gebruikt (tot wel 100%). Dit leidt tot huidirritatie bij een deel van de gebruikers. Bovendien heeft DEET een plasticoplossend effect en tast kleding en gebruiksvoorwerpen aan. Er is behoefte aan nieuwe potente en veilige stoffen voor protectie tegen beten van ziekmakende geleedpotigen. Middels kunstmatige intelligentie en biologische testen zijn 20 stoffen geselecteerd met een potente muggenwerende activiteit. Van de stoffen die activiteit lieten zien en geen toxiciteits alerts en een goede synthesiseerbaarheid hadden zijn analoga besteld die veel op de eerste structuren lijken. Deze zijn vervolgens ook weer getest. Dit leverde eerste inzichten op in structuur-activiteits relaties (SAR). Via een klassieke benadering van ligand optimalisatie (in dit geval mogelijke reukreceptoren) gaan we de meest belovende series verder onderzoeken door analoga te maken om zo verder de SAR te fine-tunen voor effectiviteit. Daarnaast zal ook onderzocht worden welke eigenschappen van de moleculen betrokken zijn bij de werkingsduur. Doelstelling is dus inzicht krijgen in de moleculaire kenmerken en eigenschappen betrokken in activiteit en werkingsduur. Indien veelbelovend zullen de resultaten van dit verkennende onderzoek daarna in een vervolgproject met betrokkenheid van ook andere partners (synthese, toxiciteit, formulering, marketing) verder ontwikkeld worden met als doel het naar de markt te brengen
