Formation of the pro-apoptotic death-inducing signaling complex (DISC) can be initiated in cancer cells via binding of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) to its two pro-apoptotic receptors, TRAIL receptor 1 (TRAIL-R1) and TRAIL-R2. Primary components of the DISC are trimerized TRAIL-R1/-R2, FADD, caspase 8 and caspase 10. The anti-apoptotic protein FLIP can also be recruited to the DISC to replace caspase 8 and form an inactive complex. Caspase 8/10 processing at the DISC triggers the caspase cascade, which eventually leads to apoptotic cell death. Besides TRAIL, TRAIL-R1- or TRAIL-R2-selective variants of TRAIL and agonistic antibodies have been designed. These ligands are of interest as anti-cancer agents since they selectively kill tumor cells. To increase tumor sensitivity to TRAIL death receptor-mediated apoptosis and to overcome drug resistance, TRAIL receptor ligands have already been combined with various therapies in preclinical models. In this review, we discuss factors influencing the initial steps of the TRAIL apoptosis signaling pathway, focusing on mechanisms modulating DISC assembly and caspase activation at the DISC. These insights will direct rational design of drug combinations with TRAIL receptor ligands to maximize DISC signaling. © 2009 Elsevier B.V. All rights reserved.
De veelheid van eisen enerzijds en verbindingstechnieken anderzijds maken een juiste keuze van het verbindingsproces moeilijk. De FME heeft het initiatief genomen om samen met andere partijen als de FDP, TNO, Syntens, NIMR, NIL, TU-Delft en Universiteit Twente, te komen tot kennisoverdracht op dit gebied. Dit initiatief is ondersteund door een financiële bijdrage van het Ministerie van Economische zaken (SenterNovem) en heeft geleid tot vele publicaties en de ontwikkeling van de website www.dunneplaat-online.nl. Via deze website kan de gebruiker komen tot de selectie van een verbindingsproces voor zijn specifieke situatie. Ten aanzien van het verbinden geldt de proceskeuze voor een materiaaldikte van 0,3 mm tot 3 mm, terwijl voor het lassen de proceskeuze geldig is voor materiaaldikten van 0,3 tot 20 mm. De verbindingsproceskeuze matrix wordt voortdurend aangevuld met de laatste ontwikkelingen en beschikbare informatie (nieuwe materialen, nieuwe verbindingsprocessen), zodat de gebruiker altijd verzekerd is van de meest recente informatie.
Summary of the article on the visit to Ukraine by students and teachers of the Secondary Teacher Training College Sittard (Part of Fontys University of Applied Sciences), by Maurice Heemels. In march 2009 a delegation of students and teachers of the Secondary Teacher Training College Sittard visited Ukraine. Their goal was to learn about the Holocaust in Ukraine between 1941 and 1944 and to experience how Ukrainian teachers deal with this topic in school nowadays. The delegation learned that teaching Ukrainian children about the Holocaust in their country is still in an early stage. But that can be seen a very positive, because for many years the Holocaust was a 'forbidden topic'. During the Soviet years talking and writing about the Holocaust was almost impossible and even after Ukraine had become independent (1991) it was rather unusual to do so. One of the other reasons why the Holocaust was rarely spoken about, was probably the fact that many Ukrainians had supported the German occupants in persecuting their Jewish neighbours. As a matter of fact, the persecution of Jews in Eastern parts of Europe was even more inhumane and violent than in Western Europe. Ukraine is full of places connected with this horrible part of its history. Until recently many Ukrainians, especially younger ones, didn't even seem to know the meaning of the word 'Holocaust' itself. Since a few years however, Ukrainian and foreign historians have begun to write about this almost unknown part of the Ukrainian history. And in schools, teachers have carefully begun to tell their students about it. Ukrainian history teacher Olexandr, 'Sacha' Voytenko travels through his immense country to inspire his colleagues in teaching about the Holocaust. In a quite impressive workshop he showed our delegation several ways 'to do it'. The time spent in Ukrainian classrooms on the topic is still relatively small, but can - regarding the past years of 'absolute silence' - be seen as an important break-through. The article will be published in: Kleio, Tijdschrift van de Vereniging van docenten Geschiedenis en staatsinrichting in Nederland (Dutch association of teachers and students of history), volume 7, november 2009.In maart van dit jaar bezochten studenten geschiedenis en docenten van de Fontys Lerarenopleiding Sittard Oekraïne. Ze deden dat samen met andere Nederlandse en Belgische studenten en docenten om meer te weten te komen over de Holocaust in het land en de omgang met dit pijnlijke thema in het Oekraïense geschiedenisonderwijs. Dit artikel is een verslag van de bevindingen van de Limburgse delegatieleden.
Mensen die moeite hebben met lezen en schrijven (laaggeletterden) zijn ondervertegenwoordigd in onderzoek, waardoor een belangrijke onderzoekspopulatie ontbreekt. Dit is een probleem, omdat zorgbeleid dan onvoldoende op hun behoeften wordt aangepast. Laaggeletterden hebben vaak een lage sociaal economische positie (SEP). Mensen met een lage SEP leven gemiddeld 4 jaar korter en 15 jaar in minder goed ervaren gezondheid vergeleken met mensen met een hoge SEP. Om laaggeletterden te betrekken in onderzoek, is het o.a. nodig om onderzoek toegankelijker te maken. Dit project draagt hieraan bij door de ontwikkeling van een toolbox voor toegankelijke (proefpersonen)informatie (pif) en toestemmingsverklaringen. We ontwikkelen in co-creatie met de doelgroep toegankelijke audiovisuele materialen die breed ingezet kunnen worden door (gezondheids)onderzoekers van (zorggerelateerde) instanties/bedrijven én kennisinstellingen voor de werving voor en informatieverstrekking over onderzoek. In de multidisciplinaire samenwerking met onze partners YURR.studio, Pharos, Stichting ABC, Stichting Crowdience, de HAN-Sterkplaats en de Academische Werkplaats Sterker op eigen benen (AW-SOEB) van Radboudumc stellen we de behoeften van de doelgroep centraal. Middels creatieve sessies en gebruikerservaringen wordt in een iteratief ontwerpende onderzoeksaanpak toegewerkt naar diverse ontwerpen van informatiebrieven en toestemmingsverklaringen, waarbij de visuele communicatie dragend is. Het ontwikkelproces biedt kennisontwikkeling en hands-on praktijkvoorbeelden voor designers en grafisch vormgevers in het toegankelijk maken van informatie. Als laaggeletterden beter bereikt worden d.m.v. de pif-toolbox, kunnen de inzichten van deze groep worden meegenomen. Dit zorgt voor een minder scheef beeld in onderzoek, waardoor (gezondheids)beleid zich beter kan richten op kwetsbare doelgroepen. Hiermee wordt een bijdrage geleverd aan het verkleinen van gezondheidsverschillen.
Middels een RAAK-impuls aanvraag wordt beoogd de vertraging van het RAAK-mkb project Praktische Predictie t.g.v. corona in te halen. In het project Praktische Predictie wordt een prototype app ontwikkeld waarmee fysiotherapeuten in een vroeg stadium het chronisch worden van lage rugpijn kunnen voorspellen. Om chronische rugpijn te voorkomen is het belangrijk om in een vroeg stadium de kans hierop in te schatten door psychosociale en mogelijk andere risicofactoren op chronische pijnklachten te herkennen en hierop te interveniëren. Fysiotherapeuten zijn met deze vraag naar het lectoraat Werkzame factoren in Fysiotherapie en Paramedisch Handelen van de Hogeschool van Arnhem en Nijmegen gegaan en dit heeft aanleiding gegeven een onderzoek op te zetten waarin een dergelijke methodiek ontwikkeld wordt. De voorgestelde methodiek betreft een Clinical Decision Support Tool waarmee een geïndividualiseerde kans op chronische rugpijn kan worden bepaald gekoppeld aan een behandeladvies conform de lage rugpijn richtlijn. Hiervoor is eerst geïnventariseerd welke methoden fysiotherapeuten reeds gebruiken en welke in de literatuur worden genoemd. Op basis hiervan is een keuze gemaakt ten aanzien van data die digitaal verzameld worden in minimaal 16 fysiotherapiepraktijken waarbij patiënten gedurende 12 weken gevolgd worden. Met de verzamelde data worden met machine learning algoritmes ontwikkeld voor het berekenen van de kans op chroniciteit. De algoritmes worden ingebouwd in de Clinical Decision Support Tool: een gebruiksvriendelijke prototype app. Bij het ontwikkelen van de tool worden eindgebruikers (fysiotherapeuten en patiënten) intensief betrokken. Op deze manier wordt gegarandeerd dat de tool aansluit bij de wensen en behoeften van de doelgroep. De tool berekent de kans op chroniciteit en geeft een behandeladvies. Daarnaast kan de tool gebruikt worden om patiënten te informeren en te betrekken bij de besluitvorming. Vanwege de coronacrisis is er een aanzienlijke vertraging in de patiënten-instroom (doel n= 300) ontstaan die we met ondersteuning van een RAAK-impuls subsidie willen inlopen.
Wetenschappers gebruiken bioorthogonale klikreacties tussen trans-cyclooctenen (TCOs) en tetrazines (Tz) om geheel nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen waarmee heel gericht cruciale biologische doelmoleculen kunnen worden geraakt, zodat ziektes op een veel selectievere manier kunnen worden behandeld. Recentelijk heeft de Radboud Universiteit een nieuw TCO-derivaat ontwikkeld en geoctrooieerd dat beschikt over twee orthogonale handvatten, goede stabiliteit, een snelle klik-kinetiek en een biocompatibele “click-to-release” functionaliteit. Bovendien kan deze TCO in een efficiënte synthese met hoge zuiverheid geproduceerd worden in tegenstelling tot vergelijkbare gepubliceerde stoffen. Binnen dit KIEM project zullen ‘ready-to-use’ TCO-producten ontwikkeld worden, gebaseerd op dit nieuwe TCO-derivaat. Dit is belangrijk om de drempel te verlagen voor onderzoekers om deze nieuwe technologie te benutten in hun toepassingen en versnelt daarmee de ontwikkeling van “slimme” geneesmiddelen of materialen. De werkzaamheden in dit project zullen bestaan uit literatuuronderzoek, synthetisch ontwerp van TCO-derivaten, chemische synthese, onderzoek naar de eigenschappen van de stoffen en contact leggen met potentiele gebruikers. De beoogde projectresultaten zijn chemische methoden om geactiveerde TCOs te synthetiseren, 5–10 geactiveerde eindproducten, inzicht in de chemie van TCOs, inzicht in de kinetiek en stabiliteit van de nieuwe TCOs en nieuwe samenwerkingen. In dit project wordt samengewerkt tussen de Radboud Universiteit en het biotechnologiebedrijf Synvenio. Binnen de synthetisch organische chemie afdeling van de Radboud Universiteit is de eerdergenoemde nieuwe TCO ontwikkeld. Synvenio is een jong biotechnologiebedrijf dat bioactieve stoffen beschikbaar maakt voor biochemisch- en biomedische onderzoekers. Het team bestaat uit chemici met veel affiniteit met biochemie, waaronder een van de uitvinders van de nieuwe TCO.
