Structuur-werkingsrelatie van een nieuwe klasse antimalaria stoffen

In de strijd tegen malaria zijn voortdurend nieuwe geneesmiddelen nodig vanwege het sterke
aanpassingsvermogen van de malariaparasieten, wat vroeg of laat tot resistentie leidt. Het doel van dit
project is om, in samenwerking met het bedrijf TropIQ, nieuwe kandidaat-geneesmiddelen te ontwikkelen die
de parasiet proberen aan te pakken door op meerdere en/of nieuwe momenten in de ontwikkelingsstadia
aan te grijpen: dit betreft het blokkeren van zowel de replicatie van de parasiet in de mens als de transmissie
via de mug.
In dit project levert TropIQ de expertise op het gebied van malaria met state-of-the-art assays voor het meten
van de effectiviteit van geneesmiddelen. Dit levert cruciale data op voor het ontwerp van nieuwe
medicijnkandidaten met betere eigenschappen dan de huidige generatie. Voor het ontwerp is er een
samenwerking met Hermkens Pharma Consultancy (HPC), die uitgebreide expertise levert op het gebied
van de medicinale chemie.
In dit project is een reeks stoffen ontworpen, gesynthetiseerd en getest op nieuwe werkingsmechanismen
waarvoor (nog) geen resistentie bestaat. In samenwerking met TropIQ is geprobeerd de metabole stabiliteit
te verbeteren van een aantal veelbelovende kandidaten, waarbij tegelijk de werking van de stoffen op beide
aangrijpingspunten in tact dient te blijven. Dit bleek een lastige opgave: wel zijn nieuwe, ongeveer even
actieve stoffen gevonden, echter deze bleken metabool ruwweg even instabiel als de al eerder gevonden
stoffen.

In eerder onderzoek zijn door TropIQ, in samenwerking met de Radboud Universiteit, zogenaamde tetrahydroimidazopyridines (THIPs) geïdentificeerd met potente antimalaria activiteit (IC50 waarden van 10-20 nM). Deze stoffen onderscheiden zich van antimalaria middelen die nu op de markt zijn doordat ze naast replicatie van de parasiet in de mens ook de transmissie via de mug blokkeren. Met het oog op het genereren van een lead molecuul voor een in vivo proof of concept studie, relevant voor verdere private investeringen in deze klasse van moleculen, richt het huidige project zich op het verwerven van inzicht in de structuur-werkingsrelatie met betrekking tot de metabole stabiliteit van de stoffen, en identificatie van het mogelijke moleculaire target. Daartoe worden metabolisme studies uitgevoerd in primaire hepatocyten en via chemische modificatie de structuur elementen in kaart gebracht die een rol spelen in metabolisme. Daarnaast worden in vitro evolutie experimenten uitgevoerd om resistente parasieten te genereren om zo inzicht te verkrijgen in het werkingsmechanisme van de THIPs.